Akcja filmu rozgrywa się w czasie zimnej wojny w 1957 roku, skrupulatnie 19 lat po 'Ostatniej Krucjacie'. Doktor Indiana Jones wiedzie spokojne życie, posiadając posadę jako wykładowca na uniwersytecie.
Jednak już wkrótce znów odda się wielkiej przygodzie, gdy dowie się o zaginionych trzynastu kryształowych czaszkach. Legenda głosi, iż zostały one stworzone poprzez kosmitów albo wysoko rozwiniętą cywilizację Majów.
Nowa podróż doprowadzi go m.in. Do Meksyku i dżungli w Peru. Ponadto będą deptać mu po piętach sowieccy agenci...
